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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

两部门：7种情形不得报名参加新闻记者职业资格考试******

国家新闻出版署 人力资源社会保障部

关于印发《新闻记者职业资格考试办法》和

《新闻记者职业资格考试实施细则》的通知

国新出发〔2022〕21号

　　各省、自治区、直辖市新闻出版局、人力资源社会保障厅(局)，中央和国家机关各部委、各人民团体有关主管部门，中央军委政治工作部宣传局，中央各主要新闻单位：

　　现将《新闻记者职业资格考试办法》和《新闻记者职业资格考试实施细则》印发给你们，请认真遵照执行。

国家新闻出版署 　人力资源社会保障部

2022年12月30日

新闻记者职业资格考试办法

　　第一章 总 则

　　第一条 为深入贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想和党的二十大精神，坚持和加强党对宣传思想工作的全面领导，落实党管宣传、党管意识形态、党管媒体的要求，加强新闻采编队伍管理，规范新闻采编秩序，促进党和国家新闻事业发展，依据《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》和国家对职业资格管理的有关规定，制定本办法。

　　第二条 国家对新闻记者实行准入类职业资格制度，纳入全国专业技术人员职业资格制度的统一规划。

　　第三条 新闻记者职业资格考试，面向已入职新闻单位的从业人员，考评其是否具备从事新闻采编工作所必需的政治素养、业务能力和职业道德。

　　本办法所称新闻单位，是指国家有关主管部门依法批准设立并列入新闻记者证核发范围的单位。

　　第四条 中华人民共和国境内新闻单位从事新闻采编工作的人员，应当参加新闻记者职业资格考试合格并依法取得新闻记者证。

　　第五条 新闻记者职业资格考试实行全国统一考试制度，由国家统一组织、统一时间、统一大纲、统一试题、统一标准。

　　第六条 新闻记者职业资格考试应当坚持公平、公正、公开的原则，考试组织工作应当接受监察机关、保密机关和社会监督。

　　第二章 考试组织

　　第七条 新闻记者职业资格考试在国家新闻出版署、人力资源社会保障部的统一领导下进行，具体考务工作委托人力资源社会保障部人事考试中心组织实施。

　　各地考试工作由各省、自治区、直辖市新闻出版管理部门和人力资源社会保障行政部门共同负责。具体职责分工，由各地协商确定。

　　第八条 国家新闻出版署负责审定考试科目、考试大纲、考试题目，研究并建立考试题库。

　　人力资源社会保障部负责考试工作的组织实施，会同国家新闻出版署对考试进行检查、监督和指导，确定合格标准。

　　第三章 考试报名

　　第九条 报名参加新闻记者职业资格考试的人员，必须遵守中华人民共和国宪法和法律，拥护中国共产党领导和社会主义制度，认真学习宣传贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，坚决贯彻落实党的理论和路线方针政策，坚持正确政治方向、舆论导向、新闻志向、工作取向，热爱新闻工作，恪守职业道德。

　　第十条 报名参加新闻记者职业资格考试的人员，除应当具备本办法第九条所列基本条件外，还必须具备下列条件：

　　(一)具有完全民事行为能力；

　　(二)具有大学专科及以上学历；

　　(三)在新闻单位编制内或者与新闻单位签有劳动合同，新闻单位为非法人编辑部的人员，须为新闻单位的主管(主办)单位在编人员或者与主管(主办)单位签有劳动合同。

　　第十一条 有下列情形之一的人员，不得报名参加新闻记者职业资格考试，已经办理报名手续的报名无效，已经参加考试的考试成绩无效：

　　(一)受过刑事处罚的；

　　(二)被开除公职的；

　　(三)受党纪、政务处分期限未满的；

　　(四)被列入新闻采编不良从业行为记录并在限业期限内的；

　　(五)伪造学历、工作资历证明的；

　　(六)因严重失信行为被国家有关单位确定为失信联合惩戒对象并纳入国家信用信息共享平台的；

　　(七)国家新闻出版署、人力资源社会保障部规定的其他情形。

　　第十二条 参加考试的人员，须本人提出申请，经所在新闻单位审核同意，按照当地人力资源社会保障行政部门考试管理机构规定的程序和要求完成报名，凭准考证、身份证在指定的时间、地点参加考试。

　　中央单位主管、主办新闻单位的人员参加考试，实行属地管理原则。

　　第四章 考试内容

　　第十三条 新闻记者职业资格考试的内容和命题范围以国家新闻出版署公布的新闻记者职业资格考试大纲为准。

　　第十四条 新闻记者职业资格考试设置基础科目和专业科目，综合考核应试人员从事新闻采编工作应当具有的政治素养、业务能力和职业道德。

　　第五章 考试方式

　　第十五条 新闻记者职业资格考试原则上每年举行一次，具体考试日期按照人力资源社会保障部年度专业技术人员职业资格考试工作计划确定。

　　第十六条 新闻记者职业资格考试实行纸笔考试或者电子化考试。

　　第十七条 新闻记者职业资格考试实行全国统一评卷，统一确定合格分数线，考试成绩及合格分数线由人力资源社会保障部公布。

　　第六章 考试违纪处理

　　第十八条 应试人员在考试中存在违纪违规行为的，按照专业技术人员资格考试违纪违规行为处理规定处理；构成犯罪的，由司法机关依法追究刑事责任，并终身不得参加新闻记者职业资格考试。

　　应试人员及其他相关人员有违反治安管理行为的，由公安机关进行处理；构成犯罪的，由司法机关依法追究刑事责任。

　　第十九条 考试工作人员有违反工作纪律行为的，应当按照有关规定，视其情节、后果给予相应的处分；构成犯罪的，由司法机关依法追究刑事责任。

　　第七章 资格管理

　　第二十条 国家新闻出版署建立新闻记者职业资格数据库和诚信档案，将参加新闻记者职业资格考试合格人员以及依据本办法第十八条作出相应处理人员的有关信息，录入新闻记者职业资格数据库和诚信档案，并为应试人员、新闻单位和新闻出版管理部门提供线上查询服务。

　　第二十一条 新闻记者职业资格考试合格的人员，由所在新闻单位按规定为其申领新闻记者证。

　　第二十二条 国家对新闻记者依法实行执业准入管理，由国家新闻出版署统一核发新闻记者证。

　　第八章 附 则

　　第二十三条 本办法施行前已获得国务院有关部门认定的新闻采编从业资格或者持有有效新闻记者证的人员，视同通过新闻记者职业资格考试。

　　第二十四条 本办法由国家新闻出版署、人力资源社会保障部按职责分工负责解释。

　　第二十五条 本办法自2023年7月1日起施行。其他相关规定，凡与本办法不一致的，按照本办法执行。

新闻记者职业资格考试实施细则

　　第一条 根据《新闻记者职业资格考试办法》和有关法规规定，制定本实施细则。

　　第二条 国家新闻出版署成立全国新闻记者职业资格考试专家委员会，负责拟定考试大纲、考试命题、考试阅卷、提出考试合格标准等工作。

　　国家新闻出版署、人力资源社会保障部成立全国新闻记者职业资格考试办公室，设在国家新闻出版署，负责考试大纲、考试试题审定和考试监督检查等，承担考试日常管理工作。

　　第三条 新闻记者职业资格考试设立《新闻基础知识》和《新闻采编实务》2个科目。

　　2个科目考试在同一天上、下午分别进行，每个科目的考试时间均为3小时。

　　第四条 新闻记者职业资格考试成绩实行2年为一个周期的滚动管理方法，应试人员必须在连续的两个考试年度内参加全部应试科目考试合格，方可取得新闻记者职业资格考试成绩合格证明。合格证明由国家新闻出版署、人力资源社会保障部委托人力资源社会保障部人事考试中心制作发放。

　　第五条 新闻记者职业资格考试考点原则上设在直辖市和省会城市的大中专院校、中考高考定点学校或者考试机构建设的专门场所，优先安排在人事考试标准化考场、教育考试标准化考场进行。

　　第六条 新闻记者职业资格考试大纲在当年度考试6个月前向社会公布，保证应试人员及时了解考试要求，进行充分的学习、备考。

　　第七条 新闻记者职业资格考试坚持回避原则和考试与培训分开的原则。凡参与考试命审题、阅卷等工作的专家及工作人员，不得参加考试，也不得参与或者举办与考试内容相关的培训；参与考试组织实施的单位和机构，不得举办与考试内容相关的培训。

　　应试人员参加培训坚持自愿原则。

　　第八条 考试相关工作和试题试卷的秘密等级按照国家有关规定确定。各级考试实施机构会同有关部门切实做好考试各环节的安全保密工作。

　　第九条 参与考试组织实施的有关机构、专家及工作人员，应当严格执行专业技术人员资格考试有关法规规定，遵守考试工作纪律。

　　第十条 本细则由国家新闻出版署、人力资源社会保障部按职责分工负责解释。

　　第十一条 本细则自2023年7月1日起施行。其他相关规定，凡与本细则不一致的，按照本细则执行。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）