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海拔2700米高山上的小学，有了“玫瑰梦想球场”******

　　山村学校，有了“玫瑰梦想球场”

　　四川省凉山州昭觉县的瓦吾小学，地处海拔2700米的高山上，因其常年云雾缭绕，当地人称呼它为“云端小学”。近日，一座标有玫瑰图案的崭新足球场，在这所群山环抱的小学里正式落成启用。

　　“这个球场是我们全校师生一直以来的梦想，我们会比之前努力百倍千倍。”瓦吾小学校长曲比史古说，“有了新的足球场，孩子们的童年在这里会非常开心。”

　　这个球场是由中国女足联合国内企业及球迷共同捐赠的全国第二座中国女足主题球场“玫瑰梦想球场”。从此，瓦吾小学这些大山里的孩子们可以告别泥地沙地，更加自由地在这里奔跑、踢球、追梦了。

　　“让山村学校成为一个有梦想的地方”始终是校长曲比史古的梦想。

　　他一直认为：“如果知识文化是孩子们走出大山最主要的路子，那么艺体就是孩子们走出大山的另一条路。”于是，很早以前他就决心带领孩子们练习踢足球。

　　然而，受地理条件以及经济实力所限，“云端小学”的孩子们的追梦之路要比别的孩子艰难许多。曲比史古带领老师、家长和孩子们，硬是一锄头一锄头挖出来两个足球场，开始了孩子们的追梦之路。

　　渴望了解山外世界并走出大山的孩子们很快就对足球有了强烈兴趣，两座简易球场成为全校超过一半孩子们的“梦想乐园”。不久，瓦吾小学男女足球队相继诞生。他们每天利用课间和课外活动时间训练，能入选校队成为孩子们最骄傲的一件事。

　　曲比史古每天在带领数十位女足队员训练的同时，也抓住一切机会，让孩子们走出山区看一看。他希望通过足球让这些大山里的女孩子收获快乐，也能获得更多可能。“女孩子踢球能够改变传统的观念，让女孩影响女孩，也想让她们享受到踢球的快乐，甚至通过足球让她们走得更远。”曲比史古说。

　　足球，让“云端小学”的孩子们开始真正有了“大山外的梦”，也成为孩子们走向山外世界的一座桥梁。球队组建后短短五年时间里，他们曾获得县级联赛第二名。踢球踢得好的孩子，进了县城中学，成了校队主力，还有7名队员入选皇家马德里凉山足球项目。他们还和县里的另一所小学组成县队，在四川省“匠心杯”夺冠。

　　阿作伍勒是一名孤儿，刚入学时，他瘦弱、内向，不爱说话。后来，曲比史古经常带着他踢球，足球让这个男孩慢慢变得开朗起来，他的眼里有了光，脸上也有了笑容。2020年，爱踢球，学习成绩也不错的阿作伍勒，被昭觉县万达爱心学校录取。

　　即便如此，地处山区、财政条件艰难的瓦吾小学队员们却一直只能在自制泥土球场上训练和比赛，受伤更是经常的事。用曲比史古校长的话说，足球场一直以来都是瓦吾小学最迫切的一个需求，对整个学校的足球氛围有着积极的作用：“对于这些大山里喜欢足球的孩子来说，能够拥有一块足球场，真的算是一件‘奢侈品’了。在一块好的球场训练、比赛，这是大家最大的心愿和梦想。”

　　2022年，在瓦吾小学坚持执教19年的曲比史古上榜当年第三季度的“中国好人榜”，他和孩子们热爱足球的故事也传遍全国，中国足协以及女足国脚们决定一起为这个校园女足队捐赠一座“玫瑰梦想球场”。

　　2022年7月，当中国女足在东亚杯赛场奋战之时，中国足协联合一家企业发起“送女足一朵玫瑰花”线上助威互动活动，号召大家通过点亮数字玫瑰的特别方式为女足加油。而除了为女足姑娘们加油助威，这个活动还肩负着为另一群大山里的女孩送去一座球场的使命。

　　这样双向互动的方式，极大激发了网友们的热情，让网友们从单纯的看比赛、分享比赛，变成真正参与到比赛当中，用自己的力量，为中国女足的未来发力。

　　最终有超过60万网友为女足打call，共筑一座“玫瑰梦想球场”。东亚杯后，中国足协随即宣布，第二座中国女足主题球场—玫瑰梦想球场，将建在四川省凉山彝族自治州昭觉县瓦吾小学，为这支在土地上训练的校园女足送去一片真正的绿茵场。

　　经历了疫情、天气等诸多不利因素后，“玫瑰梦想球场”终于在“云端小学”建成。

　　“以前我们可能是山里训练条件最差的，现在我们有了‘玫瑰梦想球场’，训练条件好太多了！”瓦吾小学女足球员吉牛伍作表示，“这个球场特别软，下雨下雪也能踢。刚刚修好的时候我们都想不睡觉，一直踢到天亮。”

　　“已经有4所重点中学校长和我联系，让我们提供有足球特长的孩子。这些山里的娃娃有更多机会通过足球走出大山了！”曲比史古说。

　　中国足协负责人告诉记者，如今借助玫瑰梦想球场带来的关注度，这个项目在关注支持中国女足的同时，也开始为这些散落在山区、乡村当中的足球女孩，带去更多的机会和选择。汇聚了社会各方力量的“玫瑰梦想球场”，在播撒女足精神的同时，也在尽力帮助孩子们实现梦想。

　　(本报记者 王东)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）